О разнице влияния кортикостероидов на исход болезни при гриппе и COVID-19
Метки: Последние публикации, дайджест, инфектология, новости
Содержание:
По данным публикации в журнале Джама (JAMA) за сентябрь 2020г.: Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19 / Связь между приемом системных кортикостероидов и смертностью среди тяжелобольных пациентов с COVID-19 - внешняя ссылка
Человечеству необходимы эффективные методы лечения пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19), и данные клинических испытаний показали, что низкие дозы дексаметазона снижают смертность госпитализированных пациентов с COVID-19, которым требуется респираторная поддержка.
Целью данного метаанализа было оценить связь между назначением кортикостероидов по сравнению с обычным лечением или плацебо и 28-дневной смертностью от всех причин.
Данная работа представлена проспективным метаанализом, объединившим данные 7 рандомизированных клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность кортикостероидов у 1703 тяжелобольных пациентов с COVID-19. Испытания проводились в 12 странах с 26 февраля 2020 г. по 9 июня 2020 г., а дата окончательного наблюдения - 6 июля 2020 г. Объединенные данные были агрегированы по отдельным испытаниям в целом и по заранее определенным подгруппам. Риск смещения оценивался с помощью Кокрановского инструмента оценки риска смещения. Несоответствие результатов испытаний оценивали с помощью статистики I2. Первичный анализ представлял собой взвешенный с обратной дисперсией метаанализ общей смертности с фиксированным эффектом, с количественной оценкой связи между вмешательством и смертностью с использованием отношения шансов (OR). Также был проведен метаанализ случайных эффектов (с оценкой неоднородности Пола-Манделя и поправкой Хартунга-Кнаппа) и обратный дисперсионно-взвешенный анализ фиксированного эффекта с использованием соотношений рисков.
Пациенты были рандомизированы для приема системного дексаметазона, гидрокортизона или метилпреднизолона (678 пациентов) или для получения обычного лечения или плацебо (1025 пациентов).
Всего в анализ были включены 1703 пациента (средний возраст, 60 лет [межквартильный диапазон, 52-68 лет]; 488 [29%] женщин). Риск систематической ошибки был оценен как «низкий» для 6 из 7 результатов смертности и как «некоторые опасения» в 1 испытании из-за метода рандомизации. В пяти испытаниях сообщалось о смертности через 28 дней, в 1 испытании - через 21 день и в 1 испытании - через 30 дней. Было зарегистрировано 222 смерти среди 678 пациентов, рандомизированных на кортикостероиды, и 425 смертей среди 1025 пациентов, рандомизированных на обычную терапию или плацебо (суммарный OR, 0,66 [95% ДИ, 0,53-0,82]; P <0,001 на основе метаанализе фиксированного эффекта). Несоответствие между результатами исследования (I2 = 15,6%; P = 0,31 для гетерогенности) и суммарным OR составило 0,70 (95% ДИ 0,48–1,01; P = 0,053) на основе метаанализа случайных эффектов. Суммарный коэффициент фиксированного эффекта для связи со смертностью составил 0,64 (95% ДИ, 0,50–0,82; P <0,001) для дексаметазона по сравнению с обычным лечением или плацебо (3 испытания, 1282 пациента и 527 смертей), OR был равен 0,69 (95% ДИ, 0,43–1,12; P = 0,13) для гидрокортизона (3 испытания, 374 пациента и 94 случая смерти), а OR составил 0,91 (95% ДИ, 0,29–2,87; P = 0,87) для метилпреднизолона(1 испытание, 47 пациентов, 26 смертей). Среди 6 испытаний, в которых сообщалось о серьезных побочных эффектах, 64 события произошли среди 354 пациентов, рандомизированных для приема кортикостероидов, и 80 событий произошли среди 342 пациентов, рандомизированных для получения обычного лечения или плацебо.
В этом проспективном метаанализе клинических испытаний тяжелобольных пациентов с COVID-19 прием системных кортикостероидов по сравнению с обычным лечением или плацебо был связан с более низкой 28-дневной смертностью от всех причин.
В данный проспективный метаанализ вошли 7 рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовали 1703 тяжелобольных пациента с COVID-19, набранных из стран на 5 континентах, введение кортикостероидов было связано с более низкой смертностью от всех причин через 28 дней после рандомизации. Не было никаких предположений о повышенном риске серьезных нежелательных явлений. OR для связи между кортикостероидами и смертностью были одинаковыми для дексаметазона и гидрокортизона. Сравнение связи между низкими дозами кортикостероидов и смертностью и связь между высокими дозами кортикостероидов и смертностью было оценено неточно.
Кортикостероиды были связаны с более низкой смертностью среди пациентов в критическом состоянии, которые получали и не получали инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации, а также пациентов из исследования RECOVERY, которым требовался кислород с неинвазивной вентиляцией или без нее, но которые не получали инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации. Эти результаты согласуются с анализом подгрупп, предполагающим, что связь между кортикостероидами и более низкой смертностью была сильнее у пациентов, которые не получали вазоактивные препараты при рандомизации, чем у тех, кто получал вазоактивные препараты при рандомизации. OR для связи между кортикостероидами и смертностью оказались одинаковыми для пожилых и молодых людей, мужчин и женщин, а также для более длительных и коротких продолжительности симптомов до рандомизации.
Этот анализ был ускорен из-за публикации результатов исследования RECOVERY, в котором было обнаружено, что абсолютный риск смерти снизился на 12,1% среди тех, кто получал низкие дозы дексаметазона и получал инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации. Большинство продолжающихся испытаний кортикостероидов у пациентов в критическом состоянии с COVID-19 приостановили регистрацию после того, как эти результаты стали общедоступными, потому что уравновешивания для отмены кортикостероидов больше не было. Результаты этих испытаний, проведенных в различных клинических и географических условиях, позволяют предположить, что при отсутствии убедительных противопоказаний режим кортикостероидов должен быть компонентом стандартной помощи тяжелобольным пациентам с COVID-19.
Оптимальная доза и продолжительность лечения не могли быть оценены в этом анализе, но не было доказательств того, что более высокая доза кортикостероидов была связана с большей пользой, чем более низкая доза кортикостероидов. Включение данных из исследования Metcovid существенно не изменило результатов, кроме уменьшения несоответствия между испытаниями. Данные исследования Metcovid не были включены в первичный метаанализ, поскольку это исследование было зарегистрировано после проведения поиска в реестрах исследований.
Все анализы подгрупп, кроме тех, которые сравнивали более длительную с более короткой продолжительностью симптомов при рандомизации, были предварительно определены. Хотя польза, связанная с кортикостероидами, оказалась выше у тяжелобольных пациентов, которые не получали инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации, это сравнение было основано только на 4 испытаниях и 144 пациентах, которые не получали инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации, из которых 42 умерли. Кортикостероиды были связаны с более низкой смертностью у пациентов в критическом состоянии, которые получали и не получали инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации, а также у пациентов в исследовании RECOVERY, которым требовался кислород с неинвазивной вентиляцией или без нее, но которые не получали инвазивную механическую вентиляцию легких при рандомизации. Эту последнюю группу невозможно было классифицировать по тому, были ли они в критическом состоянии на момент рандомизации. Эти пациенты представляли спектр заболеваний: от пациентов, получающих дополнительный кислород через носовые канюли, до пациентов, получающих неинвазивную вентиляционную поддержку в виде кислорода высоко-поточного или положительного давления с помощью маски. Тем не менее, значительный риск смерти у этих пациентов (682/2604 [26,1%] в контрольной группе) согласуется со смертностью тяжелобольных пациентов с COVID-19.
Результаты этого проспективного метаанализа свидетельствуют о том, что лечение кортикостероидами связано со снижением смертности тяжелобольных пациентов с COVID-19. Полученные данные контрастируют с результатами, полученными при назначении кортикостероидов пациентам с гриппом, у которых смертность и внутрибольничные инфекции могут увеличиться при введении кортикостероидов. В текущем исследовании потенциальные осложнения, вызванные кортикостероидами, не могли быть надежно проанализированы, поскольку ограничений имеющихся данных (о серьезных нежелательных явлениях сообщали только 6 из 7 испытаний, а их определения и методы оценки варьировались в испытаниях). Однако серьезные побочные эффекты, как правило, были менее вероятны у пациентов, рандомизированных для приема кортикостероидов, чем для пациентов, получавших обычную помощь или плацебо.
Этот проспективный метаанализ был основан на относительно большом количестве пациентов в критическом состоянии с COVID-19 из географически разных стран, которые были рандомизированы для приема кортикостероидов или для получения обычной помощи или плацебо. Протокол и план анализа, включая спецификацию анализов подгрупп, были зарегистрированы и опубликованы в базе данных PROSPERO до анализа данных или получения данных о результатах. Протокол также был опубликован вместе со структурированным рефератом. Предоставление объединенных данных в заранее определенных подгруппах способствовало быстрому анализу и распространению, поскольку отпала необходимость в нескольких соглашениях о совместном использовании данных. Как это принято в метаанализах, пациентов сравнивали только с другими пациентами, рандомизированными в то же исследование. Таким образом, наблюдаемые ассоциации подтверждают причинно-следственную связь между назначением кортикостероидов по сравнению с обычным лечением или плацебо и снижением смертности.
*Справка: Кортикостероиды - это препараты гормонов коры надпочечников, которые бывают 3х групп: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны. В данном метаанилизе обсуждается применение 3х кортикостероидных препаратов из группы глюкокортикоидов: гидрокортизона, дексаметазона, метилпреднизолона. Данные препараты влияют на многие функции человеческого организма, но чаще всего их применяют в качестве противовоспалительных и иммунодепрессивных средств.
*комментарии редактора