11.12.2022

Сложности при пренатальной диагностике сниженной биометрии головного мозга

Колесниченко Ю.Ю., врач УЗД, www.uzgraph.ru

Метки: НСГ, Последние публикации, акушерство, дайджест, нейросонография, новости

Содержание:

По данным публикации в журнале Ультразвук в Акушерстве и Гинекологии (Ultrasound in Obstetrics & Gynecology) за март 2016: Diagnostic imaging tools to elucidate decreased cephalic biometry and fetal microcephaly: a systematic analysis of the central nervous system / Инструменты диагностической визуализации для выявления сниженной биометрии головного мозга и микроцефалии плода: систематический анализ центральной нервной системы - внешняя ссылка

Введение

Хотя наиболее важным признаком, требующим исследования нарушений центральной нервной системы (ЦНС) при пренатальном обследовании, является вентрикуломегалия, аномалии цефалической биометрии также являются важным ключом к наличию церебральной патологии плода. В обычной практике любое снижение биометрии головного мозга до < 5-го процентиля вызывает подозрение на микроцефалию. Однако, как обсуждается ниже, необходимо различать подозрение на микроцефалию и истинную микроцефалию. Истинная микроцефалия плода (как определено в Инструменте 2) во многих пренатальных случаях связана с морфологическими аномалиями. Его можно рассматривать как часть сложного расстройства, такого как синдромы с хромосомными аномалиями или без них, или оно может быть связано исключительно с церебральными аномалиями, относящимися либо к первичным нарушениям мозговой организации, затрагивающим все этапы развития ЦНС, либо к кластическим(*от греч. klastos - разбитый, раздробленный) событиям, обусловленным ишемически-геморрагическими или инфекционнымы состояниями; последнее представляет особый интерес в настоящее время в свете недавнего появления микроцефалии, связанной с инфекцией, вызванной вирусом Зика. Первичные нарушения мозговой организации включают нарушения развития нервной трубки (дефект нервной трубки), расщепления прозэнцефалона (голопрозэнцефалия), пролиферации клеток-предшественников (микроцефалия с упрощенной извилистой структурой), миграции нейробластов (лисэнцефалия) и кортикогенеза (полимикрогирия). Во всех этих случаях микроцефалия связана со структурными аномалиями ЦНС. Однако в некоторых случаях микроцефалия может быть действительно изолированной, т.е. без сопутствующих структурных аномалий, часто связанной с семейными расстройствами и передаваемой преимущественно по аутосомно-рецессивному типу. В таких случаях пренатальная биометрия головного мозга обычно находится в пределах нормы или ниже нормы, после рождения развивается микроцефалия с резким ухудшением биометрии головного мозга в первые годы постнатальной жизни. Такая изолированная семейная микроцефалия редко вызывает беспокойство при столкновении с изолированной микроцефалией в пренатальном периоде.

Как опубликовано ранее для вентрикуломегалии, здесь авторы статьи изложили свой систематический подход к ведению пациентов направленных в учреждение авторов статьи из-за необъяснимого снижения биометрии головного мозга. Подход авторов статьи основан на наборе диагностических инструментов для диагностики и выяснения снижения биометрии головы плода, что может привести к подозрению на микроцефалию с лежащими в основе структурными аномалиями ЦНС. Следует отметить, что его применение всегда должно осуществляться в соответствии с клиническим контекстом. Эти инструменты предназначены для ультразвукового исследования в соответствии с рекомендациями Persutte и Kurtz et al., но также могут использоваться для исследований с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Действительно, этот этиологический подход к диагностике микроцефалии является прекрасной иллюстрацией потенциального вклада МРТ в исследование аномалий ЦНС, поскольку УЗИ часто ограничено в более тяжелых случаях из-за плохих акустических окон из-за сужения швов. В таких случаях МРТ, несомненно, дает больше информации, чем УЗИ для церебрального анатомического анализа, особенно в отношении образования борозд и исследования перицеребрального(*субконвекситального) пространства в третьем триместре беременности. Наконец, следует подчеркнуть, что данная статья задумана не как эпидемиологическое исследование, а как предложение провести систематический анализ ЦНС при необъяснимом снижении цефалической биометрии на основе подборки педагогических случаев.

Инструмент 1: Контекст

Что касается необъяснимой вентрикуломегалии, всегда следует учитывать клинический контекст при необъяснимом снижении биометрии головного мозга. Для этиологического исследования контекст имеет решающее значение, поскольку факторы, лежащие в основе микроцефалии, могут быть экологическими, генетическими или иметь неизвестное происхождение. Клинические данные, такие как необъяснимая лихорадка во время беременности, употребление наркотиков, употребление алкоголя, факторы риска сосудистых кластических поражений (например, монохориальная беременность двойней) и материнская фенилкетонурия, должны быть тщательно изучены и интегрированы в обследование для диагностики причин микроцефалии. Кровное родство и биометрия головного мозга как братьев, сестер, так и родителей также могут дать важные подсказки в диагностике микроцефалии, а также вариантов биометрии головного мозга генетического происхождения.

Контекст также должен включать полный анализ экстрацефальной биометрии. Это может помочь дифференцировать преобладающее или исключительное снижение биометрии головного мозга, связанное с энцефалокластическим механизмом, например, встречающееся при цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции или лиссэнцефалии 3 типа, и глобальное снижение биометрии плода, например, при тяжелой глобальной задержке внутриутробного развития.

Инструмент 2: Определить серьезность снижения биометрии головного мозга и вести лонгитюдное наблюдение

В отличие от вентрикуломегалии, для пренатального определения которой существует консенсус, абсолютного порога для определения пренатальной микроцефалии не существует. Однако, как было указано Pilu et al. и Deloison et al., чем меньше размер головы, тем выше вероятность микроцефалии с фоновой патологией. Для педиатров «истинная» микроцефалия относится к биометрии головы > 3 SD ниже среднего значения для возраста и пола, о чем также сообщалось Chervenak et al для пренатального периода. Однако вопросы, касающиеся положительного диагноза микроцефалии, совершенно различны между пре- и постнатальным периодами. В постнатальном периоде положительный диагноз, основанный на 3 SD ниже среднего, является клиническим порогом, который ведет к исследованию этиологии путем адекватного обследования, в противном случае это показано в соответствии с клиническим статусом и семейным анамнезом пациента, если порог не достигнут. В пренатальном периоде следует исследовать любое снижение цефалической биометрии с целью диагностирования сопутствующей патологии ЦНС как можно раньше, даже до достижения 3 SD ниже среднего значения, что более вероятно на поздних сроках беременности, в период когда прерывание беременности не разрешено во многих странах, или акушерские риски выше.

Использование процентилей для рутинной пренатальной сонографии приводит к подозрению на микроцефалию плода, когда биометрия головы ниже 5-го или 3-го процентиля, в зависимости от используемого эталона (выбор подходящего эталона выходит за рамки этой статьи). Следует отметить, что 3-й процентиль соответствует примерно 2 SD, а 3 SD соответствует 0,2 процентилю. Таким образом, определение микроцефалии как цефалической биометрии < 3-го процентиля приводит к значительной гипердиагностике микроцефалии плода, включая 3% от общей популяции, тогда как только 0,2% от общей популяции включаются с использованием предела в 3 SD. Это объясняет тот факт, что пренатальная окружность головы (HC) между 2 SD и 3 SD ниже среднего гестационного значения не является особым фактором риска для последующего аномального нейропсихологического развития, как было показано Stoler-Poria et al. Таким образом, авторы статьи предлагают различать в пренатальном периоде два разных порога HC, т.е. пороговое значение для «диагноза микроцефалии», определяемое как HC плода >= 3 SD ниже среднего значения для гестационного возраста, и пороговое значение для «неотложного исследования», определяемого как HC плода >= 2 SD ниже среднего, что должно привести к быстрому нейросонографическому обследованию, как указано в этой статье.

Следует также подчеркнуть, что использование процентилей не подходит для оценки серьезности снижения биометрии головного мозга, поскольку оно основано на расстоянии до среднего значения, поэтому требуется использование либо SD, либо Z-показателей. В рутинной практике расстояние до среднего также может быть выражено с помощью задержки роста (в неделях беременности) между теоретическим гестационным возрастом и гестационным возрастом, соответствующим 50-му процентилю HC. Например, для гестационного возраста X недель, если HC соответствует 50-му процентилю X - 3 недели, задержка роста составляет 3 недели. Корреляция между задержкой роста (в неделях) и SD HC была представлена Hadlock et al. Правильное выражение тяжести снижения биометрии головного мозга является важным вопросом, так как в некоторых особенно тяжелых случаях это может быть ключом к этиологии.

Как упоминалось выше, следует отметить, что снижение биометрии головного мозга может быть прогрессирующим процессом. В некоторых случаях микроцефалия может быть обнаружена во втором триместре, особенно при расщеплении позвоночника(spina bifida) и при некоторых синдромальных состояниях, особенно при хромосомных аномалиях. Тем не менее, микроцефалия не может быть исключена нормальной биометрией во втором триместре, как показано Бромли(Bromley) и Бенасеррафом(Benacerraf), и может быть легко или исключительно идентифицирована в третьем триместре, в случаях лежащих в основе поздних аномалий развития или кластических аномалий, соответственно. Из-за этой возможности позднего проявления микроцефалии следует проявлять особую осторожность, когда головная биометрия близка к 3-му процентилю во втором триместре, особенно если есть несоответствие между малой HC и экстрацефальной биометрией. В таких случаях тщательное последующее наблюдение за биометрией головного мозга и тщательное сонографическое исследование головного мозга с использованием следующих инструментов могут помочь в диагностике или исключении любых аномалий ЦНС, которые могут быть более очевидными на поздних сроках беременности.

Инструмент 3. Исследование перицеребрального пространства

Как уже ранее было сказано, перицеребральное пространство, которое часто упускается из виду, на самом деле должно быть включено в систематический подход к пациентам с необъяснимым снижением биометрии головного мозга, даже если на сегодняшний день это остается субъективным. Исследование перицеребрального пространства полезно для точной оценки тяжести любого снижения биометрии головного мозга и даже, в некоторых случаях, для положительной диагностики микроцефалии, а также для понимания лежащего в ее основе механизма. Поскольку диагноз микроцефалии основан на сонографическом измерении НС с помощью эллипса, начерченного на своде черепа или вокруг него (в зависимости от используемого эталона), из этого следует, что уменьшение этого сонографического измерения должно привести к диагнозу «микрокрания». Фактически, «микроцефалия» относится к уменьшению объема головного мозга (или микроэнцефалии), как это определено невропатологами. В большинстве случаев уменьшение сонографического размера головы или микрокрании, основанное на окружности свода черепа, отражает лежащую в основе микроэнцефалию. Однако, как четко заявил Пилу(Pilu) и др., измерение свода свода представляет собой в лучшем случае приблизительную оценку развития головного мозга. В зависимости от размера перицеребрального пространства сонографическая HC не всегда отражает микроэнцефалию, и, действительно, авторы статьи сталкивались со случаями, когда нормальная или субнормальная сонографическая HC связана с тяжелой микроэнцефалией из-за заметно увеличенного перицеребрального пространства. В таких случаях оценка объема головного мозга с помощью МРТ или, по крайней мере, использование МРТ-измерений головного мозга (бипариетальный и лобно-затылочный диаметры) является более точным, чем сонографическое измерение головного мозга.

Исследование перицеребрального пространства также может дать этиологический ключ к диагностике церебральной патологии. При наиболее тяжелых энцефалокластических поражениях перицеребральное пространство увеличивается, о чем свидетельствуют более тяжелые случаи ЦМВ-инфекции или диффузных сосудистых ишемических поражений, о которых сообщают Pilu et al. Такое расширение перицеребрального пространства также типично для лиссэнцефалии 3 типа, состояния развития, при котором микроцефалия связана с акинезией вследствие нейроапоптоза, что приводит к заметному истощению нейронов всей ЦНС с последующей тяжелой церебральной атрофией. При некоторых сосудистых кластических явлениях расширение перицеребрального пространства может быть более ограниченным и локализованным, примыкающим к фокальному кластическому поражению.

Инструмент 4: Ищите сильвиеву борозду как основной маркер образования борозд.

Поскольку сильвиева борозда представляет собой основной ориентир для образования борозд, ее анализ должен быть интегрирован в визуализацию головного мозга плода. При любом снижении биометрии головного мозга или истинной микроцефалии следует тщательно исследовать образование борозд как в диагностических, так и в этиологических целях. Для этого необходимо знать форму сильвиевой борозды в аксиальной плоскости в зависимости от срока беременности. Ранее авторы статьи опубликовали надежный субъективный метод оценки формы сильвиевой борозды между 22 и 32 неделями беременности с использованием простой оценки оперкуляции задней части борозды в стандартной проекции на аксиальной церебральной плоскости. Использование этого метода в рутинной пренатальной визуализации может помочь в ранней диагностике аномалий оперкуляции. Эти аномалии могут отражать лежащие в основе поражения коры головного мозга или кластические поражения, такие как диффузная полимикрогирия или лиссэнцефалия 1 типа, которые в большинстве случаев связаны с микроцефалией, но также могут отражать экстракортикальные аномалии развития, особенно аномальный объем головного мозга. Авторы статьи показали, что отсутствие развития переднего края сильвиевой борозды может быть ключом к лобной гипоплазии и, следовательно, быть диагностическим признаком микроцефалии, как это также показали Goldstein et al. и Персутте(Persutte) и др.

Инструмент 5: Не думайте, что гладкая поверхность головного мозга указывает на лиссэнцефалию

Следует отметить, что гладкая мозговая поверхность с полным отсутствием складок или с редуцированными извилинами и аномальными неглубокими бороздами при сонографическом исследовании не обязательно указывает на диагноз лиссэнцефалии. Хотя термин «лиссэнцефалия» означает «гладкий мозг» и относится к слабому развитию извилин и борозд на поверхности мозга, на самом деле он имеет особую этиологию и гистологические характеристики. Классическая лиссэнцефалия (или лиссэнцефалия 1 типа), наиболее распространенная форма, относится к гладкому мозгу, связанному с толстой или двойной корой, со специфической гистологической слоистой структурой; в двух третях случаев это связано с мутацией гена LIS1 или DCX или, в некоторых случаях, с мутацией одного из генов тубулина, в основном TUBA1A. Тем не менее, сонографический вид «гладкого мозга» также встречается при микроцефалии с упрощенным рисунком извилин, который показывает нормальную или тонкую корковую ленту, или при диффузной полимикрогирии. В этих двух состояниях, связанных с недостаточной пролиферацией клеток-предшественников и нарушениями организации коры, соответственно, предполагаемо вовлеченные гены полностью отличаются от тех, которые вовлечены в классическую лиссэнцефалию. Поэтому, сталкиваясь с гладким мозгом при сонографическом исследовании, следует избегать использования термина «лиссэнцефалия», поскольку в отсутствие какого-либо подтверждения невропатологическим исследованием это может привести к неадекватному генетическому тестированию (например, тесту на LIS1 или DCX). Мутация гена DCX в случае микроцефалии с упрощенным рисунком извилин, фактически связанная с одним из 12 известных в настоящее время генов этого объекта, таких как MCPH1 или ASPM). В таких случаях может помочь МРТ плода, позволяющая дифференцировать классическую лиссэнцефалию и микроцефалию с упрощенным рисунком извилин или диффузную полимикрогирию на основе анализа толщины коры (кортикальной ленты), чего нельзя добиться с помощью УЗИ.

Инструмент 6: Ищите кластические события

Диффузные церебральные кластические явления либо примитивного сосудистого, либо инфекционного происхождения приводят к церебральной атрофии и впоследствии как к увеличению перицеребрального пространства, так и к вентрикуломегалии. Следовательно, как указано для визуализации необъяснимой вентрикуломегалии, следует систематически искать кластический паттерн, когда сталкиваешься с необъяснимым снижением биометрии головного мозга. Кластический паттерн, связанный с инфекцией, аналогичен описанному для вентрикуломегалии. Этот «инфекционно-кластический паттерн» может включать перивентрикулярный эхогенный ореол в субэпендимальной зоне, который может быть связан с герминолизными кистами, перивентрикулярной или паренхиматозной кальцификацией или патогномоничными кистозными изменениями позади затылочного рога или впереди височного рога. Этот паттерн также может быть связан с аномальной сильвиевой бороздой, наводящей на мысль о полимикрогирии, и, как упоминалось ранее, с увеличенным перицеребральным пространством, прилегающим к аномальной поверхности коры. Такой кластический паттерн обычно встречается при тяжелой ЦМВ-инфекции; она также была описана совсем недавно в Бразилии при внутриутробной инфекции, вызванной вирусом Зика, болезни переносимой комарами, тесно связанной с желтой лихорадкой, лихорадкой денге, энцефалитом Западного Нила и японским энцефалитом. В двух случаях, описанных Oliveira Melo et al., вертикальная внутриутробная передача этой вирусной инфекции привела к микроцефалии плода и повреждению головного мозга, включая кальцификацию, свидетельствующую о наличии инфекционного заболевания, а также серьезного повреждения мозжечка, ствола мозга и таламуса. В одном случае были продемонстрированы двусторонние катаракты, внутриглазные кальцификации и односторонний микрофтальм.

Сосудистая кластическая картина немного отличается от таковой, описанной для необъяснимой вентрикуломегалии. Для последнего авторы статьи подчеркнули геморрагические изменения как стенки, так и просвета желудочка, которые приводят к диагностике ишемически-геморрагического события. В случае снижения цефалической биометрии кластический сосудистый рисунок включает преимущественно поздние анатомические изменения, связанные с диффузными ишемическими явлениями. Даже если вовлечены оба полушария, это включает асимметричные паренхиматозные изменения, такие как аномальная паренхиматозная эхогенность, каверны, паренхиматозные расщелины, кальцификаты, асимметричная вентрикуломегалия и расширение субарахноидального пространства, а также диффузные и асимметричные корковые аномалии. Этот паттерн обычно встречается при тяжелом повреждении головного мозга после гибели плода при монохориальной беременности двойней.

Инструмент 7: Оцените среднюю линию

В случае снижения биометрии головного мозга следует тщательно обследовать среднюю линию для выяснения этиологии. Следует иметь в виду, что внешний вид спаек, особенно мозолистого тела, может быть анатомически нарушен тяжелой микроцефалией, независимо от лежащей в основе этиологии.

Передний комплекс следует оценивать на рутинных аксиальных изображениях. Голопрозэнцефалия, особенно наиболее тяжелые формы (алобарная и семилобарная), обычно сочетается со сниженной биометрией головного мозга, поэтому диагноз ставится на основании отсутствия нормального переднего комплекса, в том числе неидентификации прозрачной перегородки, искажения межполушарной щели и аномалий или отсутствие лобных рогов. Анализ мозолистого тела должен выполнять специалист по визуализации ЦНС плода (нейросонографии или МРТ плода). Ее следует выполнять в средней сагиттальной плоскости. Отсутствие его передней части также может быть ключом к постановке диагноза семилобарной голопрозэнцефалии, хотя при некоторых синдромах также сообщалось о микроцефалии, связанной с агенезией/дисгенезией мозолистого тела, включая гипоплазию. Однако следует отметить, что при тяжелой микроцефалии гипоплазия мозолистого тела может быть связана исключительно с большим уменьшением числа нейронов и комиссуральных аксонов. В таких случаях гипоплазию мозолистого тела следует рассматривать как следствие микроцефалии, а не как этиологический признак, который может быть полезен при исследовании основного заболевания. В некоторых случаях связь между микроцефалией и дисгенезией/агенезией мозолистого тела может определить этиологический диагноз в зависимости от клинических или визуализационных паттернов. Например, в предполагаемом клиническом контексте и даже при отсутствии явного злоупотребления алкоголем связь между микроцефалией и гипоплазией мозолистого тела, обычно связанная с характерным аномальным профилем (длинная верхняя губа), может быть диагностическим признаком алкогольного синдрома плода.

Инструмент 8. Исследование задней черепной ямки

Что касается средней линии, исследование задней черепной ямки важно для этиологической диагностики любого снижения биометрии головного мозга, но следует помнить, что снижение супратенториальной биометрии головного мозга может быть связано с уменьшением поперечного диаметра мозжечка (TCD). Действительно, эти два параметра коррелируют; авторы статьи недавно показали, что рост мозжечка происходит экспоненциально по сравнению с увеличением HC в данном гестационном возрасте.

Широко распространено мнение, что микроцефалия может быть биометрическим ключом к диагностике дефекта нервной трубки, который может влиять на биометрию головного мозга уже в первом триместре. В серии Deloison et al. расщепление позвоночника было диагностировано у 5 плодов из 16 с малой HC при УЗИ во втором триместре. Таким образом, микроцефалия должна привести к исследованию как пояснично-крестцового отдела позвоночника для выявления миеломенингоцеле, так и задней черепной ямки для выявления мальформации Киари-II, которые представляют собой прямые и косвенные признаки расщепления позвоночника соответственно. Гипоплазия мозжечка и/или ствола головного мозга также может быть важным ключом к постановке этиологического диагноза, отличного от дефекта нервной трубки. Лиссэнцефалия 3 типа, состояние, характеризующееся диффузным нейроапоптозом, приводит к церебральной атрофии, ведущей к увеличению перицеребрального пространства (см. Инструмент 3), а также к тяжелой гипоплазии мостомозжечка. Сообщалось также о гипоплазии ствола мозга и мозжечка при так называемых «летальных микроцефалиях с упрощенным рисунком извилин», таких как летальная микроцефалия амишей, связанная с мутацией гена SLC2A19, а также при новом заболевании, недавно описанном Rajab et al. Наконец, гипоплазия мозжечка может встречаться при кластических событиях, таких как ЦМВ и вирусная инфекция Зика, как упоминалось ранее.

Следует знать, что легкое снижение цефалической биометрии может быть связано с умеренным снижением инфратенториальной биометрии, особенно TCD. Как ранее было предложено Goldstein et al. и Guihard-Costa & Larroche, авторы статьи недавно показали корреляцию между TCD и HC, основываясь на проспективном когортном исследовании 65 250 беременных женщин. Принимая во внимание эту корреляцию, авторы статьи могли бы рассмотреть возможность использования прогнозируемого TCD по отношению к HC на данном гестационном сроке (в соответствии со следующей формулой: ожидаемый TCD = 0,7355*exp (0,059*HC)) для биометрического анализа задней черепной ямки при исследовании сниженной цефалической биометрии. Это важно в случаях умеренного снижения биометрии головного мозга, близкой к -2 SD, связанной со снижением TCD около 3-го процентиля. В таких случаях легкое снижение биометрии головного мозга можно рассматривать как связанную с гипоплазией мозжечка. Однако, если TCD скорректирована в соответствии с гестационным возрастом, TCD может увеличиться выше 5-го процентиля, что приводит к предположению, что снижение биометрии головного мозга является «изолированным»; это может повлиять на дородовое консультирование.

Вывод

Систематическое использование описанных выше инструментов должно помочь в выяснении случаев необъяснимого изолированного снижения биометрии головного мозга. Эти инструменты можно разделить на две группы. Первая фокусируется на положительном диагнозе снижения биометрии головного мозга или микроцефалии, включая прямые и косвенные результаты визуализации, связанные со снижением биометрии, а вторая фокусируется на этиологической диагностике. Некоторые инструменты могут использоваться как для положительного диагноза, так и в качестве подсказки для определения основной причины. Например, значительное увеличение перицеребрального пространства, связанное со снижением биометрии головного мозга, указывает и усиливает тяжесть микроцефалии, но также ориентирует этиологическое исследование на энцефалокластический механизм, который может быть либо кластическим (ишемическим или инфекционным), либо генетическим. (например, лиссэнцефалия 3 типа). В рутинной практике эти инструменты могут быть полезны для обеспечения того, чтобы умеренное снижение биометрии головного мозга (до -2 SD и -3 SD) действительно было изолированным, что важно для пренатального консультирования. Действительно, умеренное, изолированное и непрогрессирующее снижение биометрии головного мозга в большинстве случаев связано с благоприятным исходом, когда соответствующее биологическое исследование (включая цитогенетическое и инфекционное тестирование) также дает отрицательный результат. Это клиническое сообщение имеет большое значение для пациентов и медицинских бригад, столкнувшихся со снижением биометрии головного мозга, особенно в свете недавнего экспоненциального всплеска инфекции, вызванной вирусом Зика.

*Также в публикации присутствуют снимки УЗИ, МРТ, макро- и микропрепаратов.

*комментарии редактора